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Dysglykämische Effekte auf zellulärer Ebene
Vortrag von PD Dr. med. Michael Morcos, Heidelberg, beim LifeScan-Symposium im Rahmen der 44. DDG-Jahrestagung
Unterschiede in der Güte der Stoffwechseleinstellung beeinflussen auch noch nach vielen Jahren das Risiko diabetische Spätschäden zu entwickeln. Dies wurde sowohl für Typ-1-Diabetiker (DCCT/EDIC 2005) als auch für Typ-2-Diabetiker (UKPDS 2008) gezeigt und gilt selbst dann, wenn sich im Laufe der Jahre die Stoffwechseleinstellung in den verschiedenen Gruppen angleicht. Dieser Effekt wurde als "Metabolic Memory" bzw. "Legacy Effect" bezeichnet und spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung diabetischer Langzeitkomplikationen.
Die zugrunde liegenden Mechanismen sind komplex. Die Induktion von (mitochondrialem) oxidativen Stress und die Bildung von sogenannten "Advanced Glycation End-Products" (AGEs) sind neben der Aktivierung zellulärer Abwehrsysteme von zentraler Bedeutung. Das Phänomen des "Metabolic Memory" durch hyperglykämische Belastung kann schon in vitro beobachtet werden: Werden humane Endothelzellen hohen Glukosespiegeln ausgesetzt, gefolgt von normoglykämischen Phasen, führt dies zu persistierenden Veränderungen, dem sogenannten "Cellular Memory". Diese Studien wurden schon in den 1980er Jahren durchgeführt. Andere Studien bestätigten dieses Phänomen, so konnte in Endothelzellen und Nieren diabetischer Ratten auch eine Woche nach Normalisierung der Glukosespiegel eine vermehrte Kollagen und Fibronektin mRNA Expression beobachtet werden.
Die durch erhöhte Glukosespiegel induzierte Formation reaktiver Sauerstoffspezies beeinflusst und verändert eine Vielzahl von Zellbestandteilen wie Nukleinsäuren, Proteine und Lipide. Erhöhte Glukosespiegel alterieren die mitochondriale Funktion durch Modifikationen (Glykierung) mitochondrialer Proteine mit konsekutiver Fehlfunktion und vermehrter Bildung von mitochondrialem oxidativem Stress (freie Sauerstoffradikale), in der Folge dann auch unabhängig von der absoluten Höhe der Glukosespiegel.
Schließlich spielt die Formation von AGEs und die Interaktion mit deren Rezeptor RAGE eine wichtige Rolle. Bindung von AGEs an RAGE induziert oxidativen Stress und aktiviert den redox-sensitiven Transkriptionsfaktor Nuclear factor kappaB NF-kappaB) der die Expression verschiedener Gene kontrolliert, welche an der Entstehung vaskulärer Schäden beteiligt sein können.
In diesem Zusammenhang sind gerade die Schwankungen des (Blut -Zuckerspiegels von zentraler Bedeutung, deren Rolle als klinisch relevanter Risikofaktor für diabetische Komplikationen mittlerweile durch viele Studien belegt werden konnte. Akute Schwankungen der Glukosekonzentration induzieren oxidativen Stress in vitro und in vivo. Studien mit schwankenden Glukosespiegeln führten in Endothelzellen in vitro sogar zu deutlicheren intrazellulären Veränderungen, als konstant hohe Glukosespiegel. Selbst nach Wiederherstellung von "normalen" Kulturbedingungen mit niedrigen Glukosespiegeln, war noch nach einer Woche vermehrt oxidativer Stress nachweisbar, sowie antioxidative Verteidigungsmechanismen konstant aktiviert, was als Ausdruck eines "Metabolic Memory" betrachtet werden kann.
Wie kürzlich in Endothelzellen gezeigt wurde, führt eine transiente Hyperglykämie zu epigenetischen Veränderungen im Promoter der Untereinheit p65 des Transkriptionsfaktors NF-kappaB mit konsekutiv erhöhter Expression des p65 Gens und von NF-kappaB kontrollierten, proatherogenen Genen (monocyte chemoattractant protein-1, vascular cell adhesion molecule-1) in vitro und in nicht-diabetischen Mäusen. Sowohl die epigenetischen Veränderungen, als auch die veränderte Genexpression persistierten für mindestens sechs Tage nach Normalisierung der Glukosekonzentration.
Diese glukoseinduzierten Veränderungen konnten durch eine Reduktion der mitochondrialen Sauerstoffradikalproduktion vermieden werden. Dies verdeutlicht die Folgen kurzfristiger Glukose-Erhöhungen auf Endothelzellen und die zentrale Rolle der Induktion von mitochondrialem oxidativen Stress. Zudem weisen diese Daten erneut auf die Bedeutung kurzzeitiger Erhöhungen der Glukosekonzentration als einen HbA1c unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung diabetischer Spätkomplikationen hin. Therapeutisch von Interesse ist hierbei, dass in vivo die medikamentöse Reduktion von postprandialen Glukosespitzen zu einer Verringerung der postprandialen Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB führte.
Quellen
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Bildunterschrift: PD Dr. med. Michael Morcos
Bildquelle: LifeScan Deutschland
zuletzt bearbeitet: 26.05.2009 
